一组科学家发现了一种可能连接肠道微生物群与阿尔茨海默病的新分子。在发表于《自然通讯》杂志的一项研究中，研究人员确定了咪唑丙酸（ImP）——一种由特定肠道细菌产生的化合物，可能是两者之间的桥梁。

从肠道到大脑

研究人员提出的假说始于肠道。一些细菌利用一种叫组氨酸的氨基酸，通过代谢产生ImP。这种分子的一部分可以进入血液循环，遍布全身。

问题出现在大脑的边界处。新研究的实验表明，ImP能够削弱血脑屏障，这层屏障保护大脑并控制哪些物质可以通过血液进入大脑。屏障功能减弱后，ImP更容易进入大脑，并直接与神经元发生作用。

这时，阿尔茨海默病的两个关键因素出现了：淀粉样蛋白β和tau蛋白。在阿尔茨海默病患者的大脑中，淀粉样蛋白β积累形成神经元间的斑块；而tau蛋白则发生异常变化，改变其功能并促进有害结构在细胞内形成。这两种现象与神经元退化密切相关，是该疾病的主要生物学标志。

实验中，ImP似乎能加剧这两种病理变化。研究人员发现，ImP促进淀粉样蛋白β斑块的积累，并通过磷酸化过程增加tau蛋白的异常修饰。

研究提出的模型是一条链条：某些肠道细菌产生ImP；该代谢物进入血液；它可能破坏血脑屏障并进入大脑；一旦进入大脑，ImP促进与淀粉样蛋白β和tau相关的病理变化。

然而，生物学解释的合理性并不意味着这条链条在人体内确实存在。为验证这种关系，研究人员首先在人类中寻找证据，然后在小鼠和细胞中测试机制的不同环节。

人类与小鼠中的证据

科学家分析了1196名认知健康的成年人血液中的ImP水平，平均年龄61.2岁。ImP水平较高者在认知测试中的表现较差，同时血液中pTau-217（一种tau蛋白的修饰形式，作为阿尔茨海默病生物标志物）和NfL（一种神经元受损时释放的蛋白质）水平也较高。这些指标可以在症状出现前反映大脑的变化。

研究人员还获得了随时间变化的认知测试和生物标志物数据。比较ImP水平最高和最低的人群，发现前者认知能力随时间下降更快。

研究人员向两组基因改造小鼠长期注射ImP，这些小鼠被设计为表现出阿尔茨海默病特征。结果显示，ImP加重了疾病症状：部分小鼠淀粉样蛋白β斑块增加，另一些小鼠tau异常和星形胶质细胞（参与保护和维持大脑的细胞）反应加剧。

并不存在“阿尔茨海默病细菌”

能够产生ImP的细菌在健康人群中也普遍存在。

“产生ImP的细菌在很多人中都有，但在大多数人中数量并不多，”该研究合著者、威斯康星大学细菌学教授费德里科·雷表示。“多年来我们了解到，微生物不必数量多也能对宿主产生影响。”

一些细菌具备产生ImP的能力，但肠道中有这些细菌并不意味着人体会积累大量ImP。最终进入血液的浓度似乎受多种因素影响。研究发现，年龄、性别和遗传因素存在差异，之前的研究也将ImP的产生与饮食和微生物群组成联系起来。

因此，拥有能产生ImP的细菌并不意味着一定会患阿尔茨海默病。年龄、遗传、代谢和血管等多种因素共同影响疾病风险。

降低风险的药物前景？

虽然开发消除或抑制产生ImP微生物的药物看似合理，作者提醒情况更复杂。这些细菌通过代谢组氨酸产生ImP，而组氨酸是人体必需的氨基酸，存在于多种食物中，尤其是富含蛋白质的食物。

研究人员认为，更有前景的策略是针对ImP本身或其产生机制。他们将此比作治疗高胆固醇的方式：通过服用他汀类药物降低“坏”胆固醇，减少心血管风险。未来可能开发出抑制剂，降低血液中ImP浓度，从而降低阿尔茨海默病风险。