里德·乔布斯很容易让人喜欢。他话多、幽默自嘲，喜欢用电子游戏做比喻，显然热爱自己的工作。虽然他并不特别想谈论自己是史蒂夫·乔布斯的儿子这件事，但也并不回避。当我们的制片人玛吉问他周四早上视频通话时是否用的是MacBook，他毫不犹豫地回答：“你开玩笑吧？”
他更愿意谈论的是他于2023年创立的肿瘤学风险投资公司Yosemite。该公司部分目标是从早期学术研究出发，结合慈善和外部投资资金，打造生物技术公司。三年过去，乔布斯雄心勃勃地希望将Yosemite打造成为行业重要力量，不仅因为他想赢，更因为他认为人工智能对药物发现和临床试验设计的影响，使得眼前的机会远超预期。
他最引以为豪的投资组合公司包括Azalea，这家公司起源于詹妮弗·杜德纳实验室的资助，目前已进入临床阶段；还有Quarry，这是一家由连续创业者克雷格·克鲁斯创立的公司，采用一种名为诱导邻近的新型治疗方法，即药物通过将致病蛋白质拖拽到细胞自身的降解系统旁边来发挥作用，而非直接阻断它。
近三年前，我们在TechCrunch Disrupt活动上首次采访乔布斯时，Yosemite刚刚成立，生物技术行业还在疫情后低迷中。如今，公司团队已扩展到17人，一批重磅药物专利即将到期，带来大量新机遇；人工智能也从一个新奇事物，成为Yosemite业务的重要组成部分。我们就此进行了深入交流。
以下问答经过删减整理。
你今年早些时候宣布了第二只基金的首次关闭，目标规模为3.5亿美元。Yosemite目前的状况如何？
目前非常活跃。我们取得了巨大进展，吸引了许多重要新合伙人。Yosemite独特之处在于两点：我们只专注于肿瘤学——占生物技术40%的领域；并且我们喜欢自己创立公司。我们不认为癌症的治愈方案藏在制药公司里等待发现，而是需要用新知识自己去创造。为了降低早期风险，我们用少量无附加条件的慈善资金支持大学实验室中的初步想法。我们第一只基金的20家公司中，有两家直接来自资助项目。
3.5亿美元中，有多少资金用于自己孵化的公司，多少用于加入他人创立的公司？
大约三分之一用于我们自己创立的公司——无论是我们自己的想法，还是与耶鲁、伯克利、斯坦福等学术机构合作开发的。这需要大量时间和精力，所以只占三分之一。其余资金投入到我们想加入的其他公司。此外，基金管理资产的2.5%用于一个捐赠者建议基金，完全是无附加条件的赠款资金，加上每年100万美元的管理费。
虽然还处于早期阶段，你如何向潜在有限合伙人说明你们相较其他生命科学风险投资公司的表现？
对我们来说还非常早，但Yosemite有能力在其他公司之前开辟新的医学领域。我的团队已经开创了几个领域：表观遗传基因编辑（改变基因表达强度而非DNA序列本身的技术）和针对特定细胞的安全基因编辑递送——这是该领域近十年来的瓶颈。如果你想成为第一，想帮助发现新领域，这正是我们的优势。
你之前担心生物技术投资者变得过于保守，这种情况有变化吗？
确实有变化。2023年我创立Yosemite时，XBI指数仍远低于2021年高点，制药公司尚未积极收购。过去三年，利率改善，制药行业面临史上最大专利悬崖，同时拥有疫情期间积累的巨额现金储备，促成了过去八个月的收购热潮。我们见证了巨大退出案例，如礼来以70亿美元收购癌症药物制造商Kelonia，以及抗体药物偶联物领域的重大突破。Revolution Medicines针对胰腺癌中最常见的KRAS基因突变，成功将患者生存期从12个月延长至24个月，这一进展仅在过去一年实现。
去年你公开表达了对NIH预算削减的担忧。现在情况如何？
联邦政府仍有压力，但长期威胁较小。去年，政府首次提出削减NIH预算高达40%，而历史上最大削减仅为2009年的1%，导致7000名科学家失业。幸运的是，国会两党一致否决了40%的削减。今年又提出12%的削减，仍是历史最高，但我预计同样会被否决。NIH资金获得超过90%的支持率。我个人认为应积极增加预算，达到约1000亿美元。按美元计，NIH预算近十年未增长，实际相对通胀是缩水的。
人工智能在哪些方面已经改变了医疗服务？
美国医院在技术应用上相对落后，仍有大量工作依赖传真和软盘。比如，911呼叫中心全天候运营成本高昂，非常适合引入AI。电子健康记录、放射学、病理学等领域也有巨大潜力。但我最感兴趣的是临床试验——药物开发中最大成本和时间消耗。三期癌症临床试验约耗资2.6亿美元，成功率仅三分之一。最大成本是患者招募和留存。AI可以帮助构建合成对照组（基于现有患者数据的计算机生成对照组），这样只需招募治疗组患者，患者数量减半，速度大幅提升。FDA目前对此持支持态度。
AI在药物发现领域是否被过度炒作？
我认为AI是极好的进步，有助于科学民主化和加速研发。AI目前主要加速大量繁琐工作——不一定做得更好，但速度极快且结果可重复。
AI还帮助发现了我们以前无法靶向的蛋白质区域。历史上我们只能针对约15%的基因组开发药物，因为蛋白质间相互作用的化学性质复杂难以药物化。近几年，AI推动了这一领域的突破。例如Revolution Medicines是首家成功靶向KRAS的公司。KRAS长期被认为无药可攻，因为其表面光滑无凹槽。十年前，安进科学家发现了一个隐秘口袋，开发出首个药物Lumakras，但仅针对特定突变。AI现在发现了更多可靶向变异，并提出创新阻断方式。
你们的公司正在攻克哪些“不可药物化”的靶点？
最大的靶点是p53。我们通过三家公司和多种策略攻克它。p53是肿瘤抑制基因，著名的例子是大象几乎不患癌症，原因之一是它们拥有数十个p53拷贝，而人类只有一个，容易被破坏。p53在几乎所有癌症中都被抑制，是癌症生存的关键。如果能重新激活或攻击其突变形式，将成为癌症的阿喀琉斯之踵，但至今未被攻克。我们认为找到了针对所有p53突变方式的共同标记。
介绍一下Tune Therapeutics。
Tune是近年来临床开发中的领先表观遗传编辑公司，主要针对乙型肝炎病毒（影响超过2.5亿人，是肝癌主要诱因）。该技术能在肝脏特定位置添加或去除甲基（DNA上的小化学标签，类似调光开关，调节基因表达强度而不改变基因本身）。人体所有细胞DNA相同，但表达不同，比如白发就是黑色素基因被甲基化关闭。乙肝病毒对人体是外来物，我们的目标是通过甲基化沉默病毒，模仿约1%能自然清除病毒的人群的机制。
HistoSonics是一家设备公司，这在Yosemite中较为罕见。
确实，我们通常不涉足设备领域。HistoSonics是首家大规模应用组织粉碎技术（histotripsy）治疗肝肿瘤的公司，采用非侵入性疗法，通过制造并坍塌微小气泡，精准破坏组织，类似超声而非CT扫描。其主要项目针对胰腺和肝脏肿瘤，因胰腺癌多转移至肝脏，两者治疗结合自然。
目前投资组合中有多少家公司？有失败案例吗？
两只基金合计近25家公司。因科学原因失败了两家。我们按科学里程碑分阶段投资，早期项目难免有失败，这是预期之内的。
你如何建议创始人面对来自大型制药公司的大额投资？
制药公司是重要合作伙伴，但创始人需认识到它们的优先级经常变化。疫情后，许多制药公司退出传染病领域，比如辉瑞。了解谁在你领域活跃非常关键。
想接触你们的创始人该如何做？
我们门槛很低。评估资助和公司时，我们不看简历，不在乎想法来自谁或职位高低。我们资助过诺贝尔奖实验室，也支持过首次获资助者，结果同样令人满意。我们关注所有治疗方式——小分子、放射性药物、基因疗法、免疫疗法、AI、数字健康。任何能影响癌症患者的想法，我们都想了解。
生物技术创始人的故事讲述重要吗？
不幸的是，重要。我见过科学很棒的公司因CEO讲故事能力差而失败。但通常创始人和CEO不是同一人。创始人多为学者、首席科学家或首席医疗官，CEO则是专业运营者，负责融资和讲故事。这样的分工很有效。
运营Yosemite三年，最大的惊喜是什么？
我们见证了首家万亿美元制药公司礼来因GLP-1类药物崛起。GLP-1可能不仅减重，还对神经退行性疾病和癌症有保护作用，因为肥胖是仅有的两大“泛疾病”风险因素之一（另一是吸烟），影响几乎所有疾病类别。这激发了资本和雄心，重新关注长期被忽视的重大疾病领域。像KRAS、Myc、β-连环蛋白和p53这些长期难攻克的癌基因，现在看似触手可及。我没想到Yosemite发展这么快，这个时代比我想象的更重要，也更令人既害怕又充满力量。
最后，你怎么看待长寿产业？
我个人不想很快离开人世，长寿对我很重要。但我认为目前没人真正理解长寿的本质。遗传学家谈端粒，免疫学家谈T细胞效能下降，代谢组学家又有不同看法。没有像物理学那样的统一衰老理论。我认为身体不同细胞类型衰老方式不同，衰老是这些相互作用的结果。个性化优化才是医疗应做的，但我不认为长寿能成为一刀切的商业模式。
