事实上，人类基因组更像是一个难解的谜题，而非一份简单的脚本。尽管国际人类基因组计划在1990年至2003年间几乎完整测定了我们大约30亿个DNA化学组成的序列，但这并未带来太多突破。研究显示，人类基因组中仅约2%的序列是实际编码蛋白质的基因。

如今我们明白，理解人类基因组已不再是单纯弄清每个基因的功能，而是更深层次、更复杂的问题——基因如何被使用和调控。这涉及基因组中大量非编码区域。通过开关不同基因组合，我们体内的各种细胞类型都能由相同的遗传物质产生。细胞还会根据邻近环境的信号动态调节基因表达。然而，基因调控的机制极其复杂，以至于一些生物学家怀疑我们是否能完全理解基因组的真正运作方式。

部分科学家寄希望于人工智能来分析基因组。像Evo 2、Genos和谷歌DeepMind的AlphaGenome等基因组“基础模型”通过大量基因组数据训练，帮助生物学家预测DNA序列差异如何影响生物过程及生物体的性状（包括疾病风险）。这些算法并不直接处理复杂的调控机制，而是通过训练数据推断已知案例中的相关性。

这种方法虽有用，但对于渴望真正理解基因组及生命本质的人来说，计算机黑箱式的结果远远不够。更重要的是，基因组可能根本不适合被简单的输入-输出模型所描述。

基因组并非蓝图或算法，而是更复杂的系统。传统观点认为，少部分DNA编码蛋白质，每个蛋白质由对应的基因编码，我们大约有2万个基因。蛋白质的生成分两步：首先DNA被聚合酶逐字读取，转录成信使RNA（mRNA）；随后mRNA被核糖体读取，翻译成蛋白质。这个过程基本正确，但基因本身可能并不是基因组中最有趣的部分。

更关键的是基因的调控——基因何时开启或关闭。不同细胞类型（如肌肉、脑、皮肤）对蛋白质的需求不同，基因调控依赖于非编码DNA区域。自20世纪60年代以来，生物学家已知非编码DNA参与调控，但早期研究多基于细菌等简单生物，调控机制较为直接。复杂真核生物的基因调控则涉及多层重叠的监管系统，极其复杂。

转录由转录因子启动，这些蛋白质像基因调控的“运营经理”，结合DNA特定区域，招募聚合酶生成mRNA。在细菌中，转录因子与DNA结合位点的匹配类似钥匙开锁，但在人类中，转录因子的结合偏好较弱，且通常成对或成组工作。相同转录因子在不同细胞环境中可能激活或抑制基因表达。

细菌的调控逻辑类似“或”运算，而人类基因组更像“与”运算，多个信号共同决定调控结果，调控机制更灵活且可调节。这种复杂性正是基因调控的魅力所在。

转录因子结合的DNA片段称为增强子，它们是转录的关键开关。人类基因组中有数十万甚至上百万个增强子，远多于基因数量。每个基因可能受多个增强子影响，每个增强子也可能调控多个基因。

“人类基因组计划25年后，我们仍不清楚所有增强子的位置，更别说它们的具体功能和调控目标基因了，”爱丁堡大学基因组学家温迪·比克莫尔说。增强子的激活通常需要多种转录因子组合，只有在特定细胞和时间点，正确的因子组合才能激活特定增强子。

部分增强子靠近其调控基因，甚至位于基因内部，但也有许多远距离增强子，可能相隔数百万个核苷酸，中间夹杂其他基因。如何将远距离增强子的信号传递给目标基因，仍是未解之谜。

答案之一是DNA形成的环状结构。远距离增强子通过DNA或染色质（DNA与包装蛋白的复合体）形成的环路与目标基因接近。这些环路由蛋白质马达“凝聚素”形成，它沿DNA移动并挤出环路。

形成环路后，相关分子不会紧密结合成机器，而是形成松散但密集的液滴状结构，称为凝聚体。这些转录中心极其动态且细胞间差异巨大，即使是同一类型的细胞，基因调控活动也千差万别。

染色质环路只是基因转录依赖染色质三维结构的一个方面。染色质的包装和重塑由特殊酶控制，影响转录活性。换言之，DNA的物理形态和动态变化对基因表达同样重要。比克莫尔说：“我们不再把基因组看作线性DNA序列，而是一个极其动态的三维折叠结构，这对调控至关重要。”

染色质还会聚集成拓扑关联域（TAD），在这些域内基因通常协同调控，保持基因组的功能分区。凝聚素也参与TAD的动态重排。

染色质形态还受表观遗传修饰影响，这些修饰是附着在组蛋白或DNA上的小分子，能改变染色质的电荷和结构，进而调节基因表达。表观遗传修饰像是DNA脚本上的注释，细胞分裂时也会被复制。修饰的添加、变化及其对基因活性的影响极其复杂，尚无统一的“表观遗传密码”理论。

除转录调控外，mRNA的翻译也受后转录调控影响。非编码RNA（不编码蛋白质的RNA）在此发挥重要作用。它们从非编码基因转录而来，功能多样，许多参与基因调控。

例如，微小RNA（microRNA）能在mRNA翻译前沉默mRNA，通过引导酶降解或修饰mRNA。微小RNA通常成组协作，一个microRNA可调控多个mRNA，反之亦然。这种后转录调控为细胞提供了额外的调节关卡，使基因表达更具适应性和响应性。

此外，mRNA在翻译前需剪接，去除非编码的内含子，连接编码的外显子。剪接由剪接体完成，剪接体由蛋白质和非编码RNA组成。剪接过程也受细胞环境影响，可能产生不同蛋白质异构体，赋予不同功能。例如，转录因子通过可变剪接产生不同异构体，分别激活或抑制基因表达。

综上，基因组远非自动运行的程序，而是细胞根据环境和内部状态做出复杂决策的系统。细胞需组装转录因子、增强子等松散但动态的“委员会”启动转录，染色质结构也随时变化。mRNA到蛋白质的过程还有更多调控层级。

更重要的是，所有调控分子本身也由基因组编码，形成递归、自指的系统。计算机科学家霍夫施塔特称之为“奇异环路”，基因组既作用于自身，又受自身历史和环境信号影响，远非简单蓝图。

为何动物基因调控如此复杂？比克莫尔认为，复杂的调控和基因组结构是产生生物体复杂性的唯一途径。多样的组织类型和生活方式需要更精细的基因开关控制，导致非编码调控序列大量增加，且分布越来越远。三维染色质折叠和TAD的出现正是为此服务。

此外，人类基因组中积累了大量跳跃基因元件，这些来自病毒的寄生DNA需要额外调控层确保细胞不表达有害或无用的RNA。

基因组的复杂调控机制表明，它不是一个静态、线性的指令集，而是一个开放的信息系统，动态响应内外部信号。这对仅依赖基因序列预测基因组功能的AI提出了挑战。

比克莫尔指出，AlphaGenome等模型虽有用，但缺乏对人体复杂细胞类型及其发育变化的全面数据支持，存在局限。

此外，个体功能不仅依赖基因组，还受饮食、环境、微生物群甚至文化等因素影响，这些都能影响基因组状态。加州生物技术公司Genyro联合创始人阿德里安·伍尔夫森称这种信息层为“信息组”。他认为，基因组基础模型无法预测所有遗传变异的后果，因为相关信息不全在基因序列中。

那么，我们应如何理解基因组？生物学家埃弗琳·福克斯将其比作“极其敏感的反应系统”，不是简单的基因序列，而是根据环境信号调节特定蛋白质产生的装置。

这与1983年诺贝尔奖获得者芭芭拉·麦克林托克的观点相似，她称基因组是“细胞的高度敏感器官，监控基因组活动，纠正错误，感知异常并做出反应，常通过重组基因组实现”。

后续研究揭示染色质形态与DNA序列信息同等重要，众多分子协作重组染色质，做出上下文依赖的集体决策。没有任何人类技术能如此运作，蓝图、程序或计算机的比喻都不够准确。

比克莫尔乐观地认为，尽管复杂，基因组的运作是可理解的。她说：“我们现在已有一定掌握，虽然细节尚不清楚，但整个领域正逐渐形成共识。”AI无疑能助力理解，但最终仍需人类理性揭示基本原理。

阿德尔曼补充：“麦克林托克的观点远比当时人们意识到的更准确。基因组不是静态的——它是活的。”